Сюжет игры разворачивается примерно через 20 лет после событий предыдущей игры, в финале которой выяснилось, что Шиннок использовал пустоту после смерти Шао Кана, чтобы напасть на Землю с армией Незерреальности. Несколько персонажей вместе пытаются похитить амулет Шиннока и заточить его в темницу, но в итоге Милина придумывает план освобождения Шиннока, принеся амулет Куан Чи, который сбежал, когда Шиннок был в заточении. Промежуток в несколько лет используется в основном для введения в игру новых персонажей, таких как Кэсси, дочь Джонни Кейджа и Сони Блейд (которая вышла замуж и развелась), Котал Кан, новый император Внешнего мира, и Такеда, сын Кенши.