Спустя два года после того, как коммандер Шепард отразил вторжение Жнецов, нацеленных на уничтожение органической жизни, появился новый таинственный враг. На окраинах известного космоса нечто бесшумно похищает целые человеческие колонии. Теперь Шепард должен работать с Цербером, безжалостной организацией, ставящей своей целью выживание человечества любой ценой, чтобы остановить самую страшную угрозу, с которой когда-либо сталкивалось человечество.
Чтобы даже попытаться выполнить эту опасную миссию, Шепард должен собрать самую элитную команду в галактике и управлять самым мощным кораблем из когда-либо созданных. Но даже в этом случае, по их мнению, это будет самоубийством. Командир Шепард намерен доказать, что они ошибаются.