Специальный агент Леон С. Кеннеди отправляется с миссией по спасению похищенной дочери президента США Эшли. Направляясь в сельскую деревню в Европе, он сталкивается с новыми угрозами, которые отличаются от традиционных неуклюжих врагов-зомби из предыдущих частей серии.
Леон сражается с ужасающими новыми существами, зараженными новой угрозой под названием Лас Плагас, и противостоит агрессивной группе врагов, включая контролируемых разумом жителей деревни, связанных с Лос Иллюминадос - таинственным культом, стоящим за похищением.