Игроки присоединяются к новичку-полицейскому Леону Кеннеди и студентке колледжа Клэр Редфилд, которых объединяет катастрофическая вспышка в Раккун-Сити, превратившая его население в смертельных зомби. И у Леона, и у Клэр есть свои отдельные игровые кампании, позволяющие игрокам увидеть историю с точки зрения обоих персонажей.
Судьба этих двух любимых фанатами персонажей находится в руках игрока, поскольку они работают вместе, чтобы выжить и разобраться в том, что стоит за ужасающим нападением на город.