Победив председателя Дрека в своем последнем межгалактическом приключении, Рэтчет и Кланк возвращаются к более спокойному образу жизни. До тех пор, пока к ним не обращается Аберкромби Физзвиджет, глава компании Megacorp, которому необходимо разыскать самый перспективный экспериментальный проект компании, похищенный таинственным человеком в маске. Поначалу миссия казалась воскресной прогулкой в парке, но вскоре герои оказываются втянутыми в колоссальную борьбу за контроль над галактикой. Попутно они пускают в ход самое крутое оружие и гаджеты, когда-либо изобретенные для борьбы с самыми опасными врагами, с которыми им когда-либо приходилось сталкиваться. Рэтчет и Клэнкс стремятся уничтожить все и всех, кто стоит на их пути к раскрытию секретов, скрытых за "Экспериментом".