После событий игры Metal Gear Solid 3: Snake Eater Голый Снейк изолируется от США и обосновывается в Колумбии. Здесь он создает частную военную группу Militaires Sans Frontières, оказывающую помощь нуждающимся странам. Но в это время неизвестная армия хорошо оснащенных солдат захватывает беззащитную страну и, чтобы продемонстрировать свою мощь, привозит с собой ядерную боеголовку под названием Peace Walker. Правительство просит Голого Снейка спасти страну вместе с его группой Militaires Sans Frontières.